ก่อตั้งเมื่อปี พ.ศ.2547 โดยใช้อาคารและพื้นที่เดิมของหมวดการทางศรีสะเกษ (กุดโง้ง) สังกัดแขวงการทางศรีสะเกษเป็นสำนักงานชั่วคราวรับโอนเส้นทางมาจากแขวงการทางศรีสะเกษ, แขวงการทางอุบลราชธานีที่ 1 และแขวงการทางอุบลราชธานีที่ 2 มีเส้นทางควบคุมอยู่ในพื้นที่ 9 อำเภอ ของจังหวัดศรีสะเกษ และ 5 อำเภอ ของจังหวัด อุบลราชธานี ได้รับการเปลี่ยนชื่อตามกฎกระทรวงฯ เป็นชื่อ แขวงทางหลวงศรีสะเกษที่ 2 เมื่อวันที่ 27 กุมภาพันธ์ 2558 ปัจจุบันมี 5 หมวดทางหลวงประกอบด้วย ศรีรัตนะ, ภูเงิน, ไพรบึง, กันทรลักษ์, และน้ำขุ่น